細胞レベルでの「老い」に伴ってヒストン蛋白をはじめとするクロマチン構成成分の減少や、クロマチン制御異常に伴う遺伝子発現制御不全が起こるとされるが、このような「エピゲノム老化」が高次生命システムである免疫系細胞に起こるのかは明らかになっていない。
私たちは、老化個体の免疫細胞を解析し、ヒストンメチル化酵素と会合し、ヘテロクロマチン形成を維持するTRIM28タンパクのセリン473残基のリン酸化が低下すること、それにともなって、クロマチン制御不全に伴う一連の遺伝子脱抑制が起こることを見出した。Ｔ細胞への抗原提示を行う樹状細胞（ＤＣ）において、ＴＲＩＭ２８を特異的に欠損したマウスを作成し、表現型を解析した。ＴＲＩＭ２８欠損ＤＣは、抗原特異的なＴ細胞との共培養において、野生型に比べ、強いＴ細胞の活性化と炎症性Ｔ細胞への分化を促すことを見出した。また、ノックアウトマウスでは、実験的脳脊髄炎モデルの早期発症、および重症化が見られ、ＴＲＩＭ２８が、免疫反応の過剰な活性化を抑制していることが示唆された。メカニズムを解析するために、ＲＮＡシークエンスを行ったところ、ＴＲＩＭ２８欠損ＤＣでは、免疫活性化や炎症に関わる遺伝子の過剰発現が見られた。複合オミクス法と、バイオインフォマティクス解析を行ったところ、過剰発現した遺伝子のゲノム近傍には、内在性レトロウイルス（ERV）、また、ERV近傍の遺伝子群が含まれ、抑制不全に陥った内在性レトロ由来配列（以降、ERVエレメント）がプロモータ、またはエンハンサーとして働き、老化関連遺伝子の発現に寄与することが考えられた。
以上の事から、いわゆる「エピゲノム老化」は免疫細胞にも起こること、ＴＲＩＭ２８の機能低下が関与すること、脱抑制されたＥＲＶは、老化個体に多く見られる炎症性疾患の一因となる得ることが示唆された。
It is suggested that cellular aging associates with aberrant gene expression caused by deregulation of chromatin. It is not clear if such "epigenome aging" happens on highly ordered biological system, such as immune system, upon aging, and affect its function.
We analyzed immune cells from old mice show reduction of TRIM28, a chromatin regulatory factor at phosphorylation and the protein level, associated with gene derepression. Based on the result, we have been analyzing immune cell-specific TRIM28 deficient mice. TRIM28 deficient dendritic cells (DCs) were found to strongly activate T cells upon antigen presentation, and skewed them into inflammatory effector T cells. DCKO showed acceleration and exacerbation of autoimmune encephalitis reaction, suggesting TRIM28 on DCs prevents excessive T cell activation to prevent autoimmunity. TRIM28 deficient DCs showed aberrant expression of inflammatory genes. Furthermore, combined bioinformatics study revealed significant colocalization between deregulated genes and endogenous retrovirus (ERV) on the genome, suggesting that deregulated ERV drive the expression of host's inflammatory genes.Together these data suggested that "epigenome aging" can occur on aged immune cells, and the derepressed ERV elements may explain inflammatory phenotypes frequently observed on older individuals.

申請種類 : 福澤基金研究補助