本研究は、TRPVチャネルに着目し、水晶体での機能を解明するとともに、老眼発症への寄与を検討し、近い将来のTRPVチャネルを標的とした抗老眼薬創製の基盤を作ることを目的に検討をおこなった。ヒトは近方視時には、毛様体の収縮によりZinn小帯が弛緩し、水晶体を前後方向に膨らませる方向に働き、近見調節を行っている。私はまず、Zinn小帯からの圧力によるTRPVチャネルの局在の変化を検討した。その結果、Zinn小帯-毛様体筋からの圧力によって、水晶体辺縁部のTRPV4の局在が細胞膜へ変化することが明らかとなった。老眼水晶体では、Zinn小帯の張力および水晶体形状変化の反応が乏しいがその原因は不明である。本研究でこれら刺激によりTRPVチャネルが変化することは、TRPVチャネルが老眼発症に大きく寄与するとともに、TRPVを標的とした抗老眼薬創製の可能性が示唆された。
次に私は、水晶体TRPVチャネルの局在に影響を与える食品成分の探索を行った。そこで着目したのが、核白内障予防効果が報告されているヘスペリジンである。1％、および2%の水溶性ヘスペリジンを9週齢マウスに自由飲水させ、TRPVチャネルの局在および水晶体弾性度への影響を検討した。その結果、水溶性ヘスペリジンを自由引水させたマウスの水晶体では、水晶体周辺部のTRPV4の局在が細胞質から細胞膜へ移行することが明らかとなった。また、水晶体弾性度を測定すると、水溶性ヘスペリジンを投与したマウスの水晶体は非投与群に比べて優位な弾性度上昇抑制が認められた。
本研究により、水晶体内のTRPVチャネルが、毛様体筋からの刺激によりその局在を変化させることが明らかとなり、近方調節を調節していることが推察された。またヘスペリジン投与により水晶体TRPVチャネルの局在が変化し、また弾性度が低下抑制が認められたことから、TRPVチャネルを標的とした抗老眼薬創製の可能性が推察された。
The transient receptor protein vanilloid channels, TRPV1 and TRPV4, have recently been shown to be mechanosensors in the ocular lens that act to transduce physical changes in lens volume and internal hydrostatic pressure into the activation of signalling pathways in lens epithelial cells. These pathways in turn regulate ion and water transport to ensure that the optical properties of the lens remain constant. The extent of cytoplasmic labelling for TRPV4, but not TRPV1, in this cortical region could however be dynamically regulated by cutting the zonules that normally attach the lens to the ciliary body, which means that that TRPV4 can be dynamically trafficked into the membranes of differentiating fibre cells, results that suggests that these mechanosensitive channels may also be functionally active in lens fibre cells.
Thereafter, we demonstrated that oral administration of a-glucosyl-hesperidin (G-Hsd) could prevent lens hardening. As a result, the mouse control lens was significantly toughened compared to both the 1% and 2% G-Hsd mouse lens treatments. Moreover, G-Hsd treatment affected the TRPV4 distribution, but not TRPV1, in the peripheral area and could maintain intracellular pressure. These findings suggest that G-Hsd has great potential as a compound to prevent presbyopia.
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