22q11.2欠失症候群モデル (Tbx1発現低下) マウスの総動脈幹症の病型が、妊娠母体マウスへの葉酸投与により軽症化した。その機序として、流出路中隔を形成する間葉系細胞の発生障害が、葉酸により救済されることを解明した。そして、心臓の発生および神経堤細胞の遊走・分化を制御する複数の因子の発現が、葉酸により変化することを明らかにした。また、Tbx4が肺間葉系細胞の未分化維持に機能することを明らかにし、その分子機序として、Tbx4が分泌性増殖因子Fgf10の発現を直接制御することを解明した。さらにCRISPR/Cas9システムを用いてTbx20欠損マウスを作製し、Tbx1との遺伝的相補性を検討した。
Utilizing the murine model of 22q11.2 deletion syndrome (Tbx1 hypomorphic mouse), we clarified that the phenotype of congenital heart disease, or truncus arteriosus, became milder by administration of folate to the pregnant female mice. Folate rescued abnormal development of neural crest derived mesenchymal cells that give rise to the outflow tract septum. The expression of numerous regulatory factors for cardiac development and neural crest migration and differentiation were altered by folate administration. We also identified that Tbx4 played a role in maintenance of undifferentiated mesenchymal cells in the lungs by directly regulating Fgf10, a soluble growth factor essential for the lung development. Finally, we established Tbx20 knock out mouse lines using CRISPR/Cas9 system to test the genetic interaction between Tbx20 and Tbx1 during development of the heart.

研究種目 : 基盤研究 (B) (一般)
研究期間 : 2016～2018
課題番号 : 16H05359
研究分野 : 小児循環器学