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2017000002-20170360  
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タイトル
タイトル ミクログリアによる中枢神経系の恒常性維持メカニズムの解明  
カナ ミクログリア ニ ヨル チュウスウ シンケイケイ ノ コウジョウセイ イジ メカニズム ノ カイメイ  
ローマ字 Mikuroguria ni yoru chūsū shinkeikei no kōjōsei iji mekanizumu no kaimei  
別タイトル
名前 Mechanisms for the microglia-mediated maintenance of the brain homeostasis  
カナ  
ローマ字  
著者
名前 久保田, 義顕  
カナ クボタ, ヨシアキ  
ローマ字 Kubota, Yoshiaki  
所属 慶應義塾大学医学部坂口光洋記念講座教授(有期)  
所属(翻訳)  
役割 Research team head  
外部リンク  
Publisher  
出版地
 
出版者
名前 慶應義塾大学  
カナ ケイオウ ギジュク ダイガク  
ローマ字 Keiō gijuku daigaku  
日付
出版年(from:yyyy) 2018  
出版年(to:yyyy)  
作成日(yyyy-mm-dd)  
更新日(yyyy-mm-dd)  
記録日(yyyy-mm-dd)  
形態
1 pdf  
上位タイトル
名前 学事振興資金研究成果実績報告書  
翻訳  
 
 
2017  
 
開始ページ  
終了ページ  
ISSN
 
ISBN
 
DOI
URI
 
JaLCDOI
NII論文ID
 
医中誌ID
 
その他ID
 
博士論文情報
学位授与番号  
学位授与年月日  
学位名  
学位授与機関  
抄録
大脳・脊髄をはじめとする中枢神経系は, ヒトの生命活動(呼吸や心拍など)や高次機能(思考や記憶など)を統合する器官であり, 個体としての生命・精神活動に必須である。中枢神経系は組織学的に神経, グリア, 血管などから成り, それら異種細胞間相互作用の重要性が, 近年世界的に認識され, 精力的に解析されつつも, 機能的な観点からの詳細なメカニズムは明らかではない。本研究は, 申請者らのマイクロアレイ解析(Takase et al Blood 2012)において, 血管内皮に強く発現する新規分子の一つとして見出された新規分子Lrrc33(leuine rich repeat containing 33)の意外な機能, つまりミクログリア静止状態の維持作用を切り口とし, 中枢神経系の恒常性維持メカニズムの一端を明らかにすべく遂行された。Lrrc33欠損マウスの組織, 行動異常を詳細に解析する中で, 実際にミクログリア活性化による自然免疫反応がその表現型の原因なのかどうか検証すべく, TLR阻害剤, TLRノックアウトを行ったが, TLR3阻害剤, またはTLR3ノックアウトにより有意な表現型の軽減が認められた。また, ミクログリアの異常活性化によってTNFaやIL1bなどの炎症性サイトカインの著しい発現上昇がみられるが, これに関してもTNFa阻害剤やTNFノックアウトによって, 有意な表現型の軽減が認められた。また, 理研脳科学研究所との共同研究により, 自閉症DNAサンプルにおいて見出された, Lrrc33のde novo変異3つに関し, それらをマウスで再現すべく, Crispr/Cas9を駆使した点突然変異マウスを作製し, 現在F1マウスを得て, これらの交配により得られたマウスで行動解析を行う準備が整った。
The central nervous system (CNS) such as brain and spinal cord integrates various physiological phenomena and high-order mental activities. CNS is constituted not only by neurons but also by multiple other cell types like glia and vascular cells. Autism spectrum disorder (ASD) refers to a complex developmental disorder that impairs social interaction, communication, and behavioral flexibility. Although ASD is highly heritable, its etiology is complex and involves multiple cellular and molecular mechanisms. Here we found that aberrant activation of microglia, cells responsible for innate immunity in the central nervous system, caused by conventional or myeloid-specific deletion of Lrrc33 (leuine rich repeat containing 33) in mice leads to severe ASD-like behavioral abnormalities. Mechanistically, massively secreted inflammatory cytokines due to constitutive activation of TLR3 in Lrrc33-deficient microglia persistently damage brain neurons. Moreover, genomic analysis of human samples found novel SNPs in the Lrrc33 gene specific to ASD patients. We are now in the process of the generation of knock-in mice recapitulating such mutations. In the next year, we are planning to confirm their behavioral abnormalities. Taken together, our results suggest that innate immunity is highly associated with human ASD pathology and immune modulatory drugs could ameliorate a population of human ASD.
 
目次

 
キーワード
 
NDC
 
注記

 
言語
日本語  

英語  
資源タイプ
text  
ジャンル
Research Paper  
著者版フラグ
 
本文URI
 
アクセス条件

 
最終更新日
Feb 22, 2019 13:32:16  
作成日
Feb 21, 2019 16:15:09  
所有者
mediacenter
 
更新履歴
Feb 21, 2019    インデックス を変更
Feb 22, 2019    上位タイトル 名前,抄録 内容,著者 を変更
 
インデックス
/ Public / 塾内助成報告書 / 学事振興基金研究成果実績報告書 / 2017年度
 
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